Nový Alzheimerova léky jsou v klinických studiích. Odborníci radí opatrný optimismus.
V mnoha ohledech, Alzheimerova choroba je biologický ekvivalent zpomaleného troska. Studie ukázaly, že tyto dvě punc poškození mozku u Alzheimerovy - amyloidní usazeniny a neurofibrilární klubka - se desítky let, než výmluvné příznaky, jako je zhoršení paměti. (Ve skutečnosti, aktivní oblast i genetické a neuroimaging výzkumu je identifikace preklinických příznaky Alzheimerovy choroby v mozku, zvýšení naděje na spolehlivou diagnózu pro ty, kteří jsou nejvíce ohroženy.)
Skutečnost, že Alzheimerova choroba trvá tak dlouho, než rozvíjet naznačuje, že to může být možné vytvořit léky, které pracují na začátku procesu onemocnění, možná zpoždění nástupu příznaků a postižení. Z tohoto důvodu se výzkumníci testovali řadu takových "chorobu modifikující léky", které se zaměřují na nejstarší biologické změny v Alzheimerovou chorobou.
Žádný z léků chorobu modifikující ve vývoji vyléčí Alzheimerovou chorobou. Ale řada z nich jsou ve fázi III klinických studiích, poslední etapa před FDA bude zabývat schvalování léků na prodej. Již mediální humbuk začal. V červnu 2007, například, Bulletin AARP zatroubil na obalu: "Konečně, nové léky nabízejí skutečnou naději na zvrácení nemoci."
Dva odborníci radí více opatrný optimismus.
"Na jedné straně mám pocit obrovské vzrušení o potenciálu těchto nových léků," říká Lennart Mücke, MD, ředitel Gladstone ústavu neurologickým onemocněním v San Franciscu, která hodnotilo výzkum. "Jsou ve zcela novém kategorii od toho, co v současné době máme k dispozici. Zaměřují se na příčinu Alzheimerovy choroby, jak jsme to pochopili, a to je důvod k naději."
Ale má také obavy. "Jednou z otázek je, zda tyto léky budou dostatečně účinný, aby blokovat tuto silné onemocnění a zároveň být dostatečně bezpečné, která mají být přijata na dlouhou dobu." Úkolem je zvláště náročný, poznamenává, protože Alzheimerova choroba postihuje především starší lidé, kteří mohou užívat léky na dalších chronických onemocnění. "Lék může být bezpečné, pokud je podáván samostatně, ale pokud někdo bere více léků, spuštění riziko lékových interakcí."
Daniel D. Christensen, MD, profesor psychiatrie, neurologie a farmakologie na University of Utah Neuropsychiatrické ústavu, také vidí důvod pro oba nadějí a opatrně. Autorem dalšího přezkumu, on sloužil jako poradce k jednomu z drogových společností zapojených do výzkumu modifikátory onemocnění. "Na jedné straně, základní věda za těchto léků vypadá dobře, a tam je důvod věřit, že jeden, ne-li některé z nich může uspět," říká. "Na druhou stranu, nebudeme vědět jistě, dokud studie fáze III potvrdí lidí, co vidíme v laboratoři."
Hledám časné cíle
Pět léky v současné době FDA-schválené pro léčbu Alzheimerovy choroby - donepezil (Aricept), galantamine (Razadyne), memantin (Namenda), rivastigmin (Exelon), a takrin (Cognex) - všechny cílové neurotransmiterů schodky, které se vyskytují poměrně pozdě v nemoci proces. Oni zmírnit příznaky jen mírně, a oni nedělají nic významného, aby se zabránilo progresi onemocnění.
Léky chorobu modifikující v rámci rozvojové cíle mnohem dříve biologické abnormality, zejména sledu událostí, které přispívají k rozvoji amyloidní plaky (viz tabulka). Plaque tvorba začíná, když mozek protein, amyloidní prekurzorový protein (APP), se člení do peptidů různých enzymů, známý jako secretases. Plaky jsou tvořeny z několika forem beta-amyloid peptidy, některé relativně benigní a jiné další toxické.
Obvykle beta-amyloid peptid považována nejtoxičtější,? 42, tvoří méně než 5% beta-amyloidu v mozku zatížení. Ale kombinace genetických a environmentálních faktorů může vychýlit rovnováhu směrem k větší? 42. výrobě. Podle vedoucí teorii o Alzheimerově chorobě, to uvádí do pohybu kaskádu biologických událostí, které vedou k nahromadění toxických beta-amyloid plaku kolem neuronů, což vyvolává neurodegeneraci v oblastech mozku, které jsou nezbytné pro paměť a myšlení.
Léky nemoc modifikující ve vývojové práce v různých způsobech, ale všechny se snaží buď snížit produkci toxických beta-amyloid peptidy nebo, aby se zabránilo jejich hromadění v mozku. Konečným cílem je zjistit, zda - tím, že blokuje plak - tyto léky mohou zpozdit kognitivní nebo funkční pokles u lidí s Alzheimerovou chorobou.
Experimentální nemoc modifikující léky pro Alzheimerovu chorobu | ||
Generic název (značka-li k dispozici) | Mechanismus účinku | Komentáře |
Výrobní Amyloid blokátory | ||
LY450139 | Neselektivní gama-sekretázy inhibitor | Studie fáze III plánováno |
Tarenflurbil (Flurizan) | Selektivní? 42 snižující činidlo | Po lék nedaří lépe než placebo během studií fáze III, společnost zastavila vývoj |
Agenti s jinými mechanismy | ||
Bapineuzumab | Monoklonální anti-amyloid protilátka | Fáze III studie navrhované |
Intravenózní imunoglobulin | Blood-odvozený produkt obsahující přirozeně se vyskytující protilátky proti beta-amyloidu | Již FDA schválen pro osoby s poruchami imunity, byla testována na Alzheimerovu chorobu |
Tramiprosate (Alzhemed) | Anti-agregace prostředek | Údaje z fáze III studie jsou obtížně interpretovatelné |
Snížení produkce beta-amyloidu
Jedna třída léků se snaží snížit toxické produkci beta-amyloidu působením na jednotlivé enzymy, které štěpí APP.
Gama-sekretázou inhibitory. Jedna sloučenina, u nichž je plánována klinická studie fáze III je LY450139. Fáze II studie této sloučeniny vyšetřuje řadu dávek drog v malém počtu pacientů, uvádí, že tato sloučenina snižuje hladiny beta-amyloidu v krvi v závislosti na dávce. Nicméně, hladiny beta-amyloid neklesly v mozkomíšním moku, která prostupuje nervový systém, což ukazuje, že hladiny v mozku může také poklesnout. Dále, žádná změna byla zaznamenána v kognitivním fungování účastníků, i když to může být vzhledem ke krátkému trvání studia.
Některé neuroscientists jsou také obavy, že LY450139 není selektivní inhibitor gama-sekretázy, který štěpí nejen APP, ale i jiné mozkové proteiny. Výzkum na myších a nižších organismů, ukázaly, že tyto inhibitory neselektivní gama-sekretázy může způsobit problémy v embryonálním vývoji a fungování imunitního systému a gastrointestinálního systému. LY450139 a další neselektivní látky a tím může způsobit závažné nežádoucí účinky, které by kompenzující žádnou výhodu pro lidi s Alzheimerovou chorobou.
Někteří vědci se domnívají, že více selektivní inhibitory gama-sekretázy, ve velmi raném vývoji, se může ukázat jako lepší možnosti, jako modifikátory onemocnění.
Selektivní? 42 snižující činidla. Tyto léky specificky snížení Ap42 hladiny v mozku. První lék v této třídě dosáhnout poslední fázi testování, tarenflurbil (Flurizan), selhal v studiích fáze III. Společnost přestal pracovat na něm.
Prevence hromadění amyloidu
Samozřejmě, že problém není jen produkce toxických beta-amyloidu, ale i hromadění těchto lepivých peptidů v amyloidových plaků blízko neuronů. Některé léky, které zabraňují hromadění amyloidu - buď zvýšením clearance beta-amyloidu nebo prevenci agregace těchto peptidů - jsou ve vývoji.
Vakcíny. Experimentální Alzheimerova vakcíny požádat o imunitní systém, vyčistit mozek toxického beta-amyloidu, ale dosud tento přístup byl nebezpečný. Vědci zastavili klinických zkoušek vakcíny první generace, AN-1792, poté, co to způsobilo nefatální mozkové zánět v 6% lidí, kteří dostali očkování.
Vědci se snaží vyvinout bezpečnější vakcínu Alzheimerovu. Nejslibnější strategie se jeví jako "pasivní" imunizace, který zahrnuje injekční pacientů s hotovými protilátek proti beta-amyloidu. Tímto způsobem, vědci doufají, že nedošlo k popichování imunitní systém člověka produkovat buňky, které by mohly napadnout zdravé mozkové tkáně, jako se to stalo v případě AN-1792.
Jeden takový prostředek, bapineuzumab, je monoklonální protilátka, která se zaměřuje na a vymaže beta-amyloid. Studie fáze II, které probíhají zahrnovat více než 200 lidí s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou chorobou, kteří užívají různé dávky bapineuzumab. V Evropě, 30 jsou účastníci rovněž prochází skenování mozku k určení, zda je lék je zúčtování amyloidní plak vkladů. Studie fáze III bylo oznámeno, ale dosud nezačala.
Další pasivní imunizace činidlo, intravenózní imunoglobulin, je ve fázi II studie Alzheimerovy choroby. Vzhledem k tomu, že tato látka je již schválen FDA pro léčbu lidí s imunodeficitem, jeho bezpečnostní profil je dobře známé, zda bude efektivní jako modifikátor onemocnění u ostatků Alzheimerovou chorobou, které mají být vidět. Výzkumníci doufají, nicméně, protože intravenózní imunoglobulin má jak anti-amyloid a protizánětlivé vlastnosti, které mohou být užitečné při Alzheimerově chorobě.
Anti-agregace činidlo. Tramiprosate (Alzhemed) je lék, který zabraňuje Ap42 peptidy slepení (jedna z teorií je, že to je fáze, ve které se stávají zvláště toxické). Ačkoli studie fáze II generované optimismus, výzkumníci oznámili na mezinárodní konferenci Alzheimerovy asociace pro prevenci demence v červnu 2007, že výsledky studie fáze III bylo těžké interpretovat. To tlumit očekávání úspěchu, i když nebylo nic dosud nezveřejněné.
Při pohledu do budoucna
I když většina z výzkumného úsilí doposud zaměřena na beta-amyloidu, vědci vědí, že jsou omezeny na velmi předběžné porozumění patologii Alzheimerovy choroby. Vědci jsou přesvědčeni, že budou identifikovat další zajímavé cíle léčby, jak se vypracovat podrobnosti o genetických a environmentálních příčin nepříjemné a nákladné zdravotní problém.